NR AEQV
AU Goldfarb,L.G.; Brown,P.; Cervenakova,L.; Gajdusek,D.C.
TI Genetic analysis of Creutzfeldt-Jakob disease and related disorders
QU Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences 1994 Mar 29; 343(1306): 379-84
IA http://www.journals.royalsoc.ac.uk/media/eafyukvgwq0xhb7hlhw3/contributions/b/6/4/7/b647pl337k4883h2.pdf
PT journal article; review; review, tutorial
AB Genetic studies of over 200 cases of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinker syndrome (GSS), fatal familial insomnia (FFI) and kuru have brought a reliable body of evidence that the familial forms of CJD and all known cases of GSS and FFI are linked to germline mutations in the coding region of the PRNP gene on chromosome 20, either point substitutions or expansion of the number of 24-nucleotide repeat units. Phenotypic expression of FFI and familial CJD, clinically and pathologically distinct syndromes linked to the 178Asp -> Asn substitution, is dependent on a polymorphism at codon 129. Synthetic peptides homologous to several regions of PrP spontaneously form insoluble amyloid fibrils with unique morphological characteristics and polymerization tendencies. Peptides homologous to mutated regions of PrP exhibit enhanced fibrillogenic properties and, if mixed with the wild-type peptide, produce even more abundant and larger fibrous aggregates. A similar process in vivo may be the primary event leading to amyloid accumulation and disease.
IN Genetische Studien von mehr als 200 Fällen von Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndrom (GSS), fataler familiärer Insomnie (FFI, Schlaflosigkeit) und Kuru haben gezeigt, dass alle bisher untersuchten Fälle von Gerstmann-Sträussler-Scheinker Syndromen, fataler erblicher Schlaflosigkeit, sowie die erblichen Formen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit auf verschiedene Mutationen in der kodierenden Region des Prionproteingens auf dem menschlichen Chromosom 20 zurückzuführen waren. Der Austausch von Asp-178 gegen ein Asparagin kann in Abhängigkeit von der polymorphen Aminosäure 129 zur Creutzfeldt-Jakob-Krankheit oder der klinisch und pathologisch davon unterscheidbaren fatalen familiären Insomnie führen. Verschiedenen Regionen des Prionproteins entsprechende synthetische Peptide können spontan unlösliche amyloide Fibrillen bilden. Besonders stark ist diese Tendenz bei Polypeptiden, die mutierten Regionen entsprechen. Werden diese mit Wildtyppeptiden gemischt, dann wachsen die Fibrillen schneller und größer. Die Mutationen scheinen die Tendenz des Prionproteins zu einer Umstrukturierung zu fördern, die es abbauresistent und kristallisationsfreudiger macht.
ZR 28
MH Adult; Aged; Amino Acid Sequence; Amyloid/biosynthesis/genetics/ultrastructure; Base Sequence; Creutzfeldt-Jakob Syndrome/*genetics/metabolism; DNA/genetics; Human; Microscopy, Electron; Middle Age; Molecular Sequence Data; Mutation; Phenotype; Prion Diseases/genetics; Repetitive Sequences, Nucleic Acid
AD Laboratory of Central Nervous System Studies, National Institute of Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland 20892.
SP englisch
PO England