NR ALIL
AU Tagliavini,F.; McArthur,R.A.; Canciani,B.; Giaccone,G.; Porro,M.; Bugiani,M.; Lievens,P.M.J.; Bugiani,O.; Peri,E.; Dall'Ara,P.; Rocchi,M.; Poli,G.; Forloni,G.; Bandiera,T.; Varasi,M.; Suarato,A.; Cassutti,P.; Cervini,M.A.; Lansen,J.; Salmona,M.; Post,C.
TI Effectiveness of anthracycline against experimental prion disease in Syrian hamsters
QU Science 1997 May 16; 276(5315): 1119-22
PT journal article
AB Prion diseases are transmissible neurodegenerative conditions characterized by the accumulation of protease-resistant forms of the prion protein (PrP), termed PrPres, in the brain. Insoluble PrPres tends to aggregate into amyloid fibrils. The anthracycline 4'-iodo-4'-deoxy-doxorubicin (IDX) binds to amyloid fibrils and induces amyloid resorption in patients with systemic amyloidosis. To test IDX in an experimental model of prion disease, Syrian hamsters were inoculated intracerebrally either with scrapie-infected brain homogenate or with infected homogenate coincubated with IDX. In IDX-treated hamsters, clinical signs of disease were delayed and survival time was prolonged. Neuropathological examination showed a parallel delay in the appearance of brain changes and in the accumulation of PrPres and PrP amyloid.
IN
Die Autoren konnten zeigen, dass das Anthracyclin 4'-iodo-4'-deoxy-Doxorubicin an die proteaseresistenten Prionprotein-Ablagerungen in den Gehirnen von Creutzfeldt-Jakob-Patienten und scrapie-infizierten Hamstern bindet, und daß sich die Inkubationszeit deutlich verlängert, wenn das Anthracyclin infektiösem Gehirnmaterial 1 Stunde vor der Injektion in die Gehirne junger Hamster beigemischt wird. Ein Einfluß auf die Expression des Prionproteins wurde nicht festgestellt. Dieses Anthracyclin bindet an verschiedene Amyloide, wie das Alzheimer-Amyloid und die Prionproteinablagerungen in Creutzfeldt-Jakob-Patienten und scheint den Aufbau solcher Amyloide zu stören. Da 4'-iodo-4'-deoxy-Doxorubicin zytotoxisch ist und die Blut-Hirn-Schrank nur begrenzt überwinden kann, eignet es sich wohl nicht für eine Therapie.
Die Autoren dieser neuen Studie konnten zeigen, dass sich die Inkubationszeit scrapieinfizierter Hamster etwas verlängert, wenn dem infektiösen Material 1 Stunde vor der Injektion in das Gehirn des Empfängertieres das Anthracyclin 4'-iodo-4'-deoxy-Doxorubicin beigemischt wird. Der Grund für den Effekt liegt wahrscheinlich in der Fähigkeit dieses Anthracyclins, an verschiedene Amyloide wie z.B. die für Alzheimer und die Prionkrankheiten Scrapie und Creutzfeldt-Jakob typischen Proteinablagerungen zu binden. Möglicherweise stört es dadurch den Aufbau solcher Amyloide, vielleicht schirmt es sie aber auch nur ab. Ein Einfluß auf die Produktion des normalen Prionproteins wurde nicht festgestellt. Ein Fortschritt in Richtung Therapie ist kaum erkennbar, da das Anthracyclin zellgiftig ist und die Blut-Hirn-Schranke kaum überwinden kann. Außerdem könnte der beobachtete Effekt auf einem in vitro Artefakt beruhen. Das infektiöse Agens könnte abgekapselt oder verklumpt worden sein oder aufgrund veränderter Oberflächeneigenschaften in der Injektionsnadel hängengeblieben sein. Diese Arbeit gibt also nur einen Hinweis darauf, dass sich mit modifizierten Anthracyclinen möglicherweise ähnlich wie mit Amphotericin B und Heparin die Inkubationszeiten der Prion-Krankheiten verlängern lassen könnten. Natürlich wäre dies nur sinnvoll, wenn sich mit heute leider noch nicht verfügbaren Tests, eine Infektion bereits lange vor den ersten Symptomen erkennen ließe.
ZR 30
MH Amyloid/metabolism; Animal; Behavior, Animal; Brain/metabolism/pathology; Creutzfeldt-Jakob Syndrome/metabolism; Doxorubicin/*analogs & derivatives/metabolism/pharmacology/therapeutic use; Female; Hamsters; Human; Mesocricetus; Prions/*metabolism; RNA, Messenger/genetics/metabolism; Scrapie/*drug therapy/metabolism/pathology; Support, Non-U.S. Gov't; Tubulin/analysis
AD Istituto Nazionale Neurologico Carlo Besta, via Celoria 11, 20133 Milano, Italy.
SP englisch
PO USA
OR Prion-Krankheiten 8