NR ALPK
AU Telling,G.C.; Haga,T.; Torchia,M.; Tremblay,P.; DeArmond,S.J.; Prusiner,S.B.
TI Interactions between wild-type and mutant prion proteins modulate neurodegeneration in transgenic mice
QU Genes and Development 1996 Jul 15; 10(14): 1736-50
PT journal article
AB Transgenic mice overexpressing approximately eightfold the mouse (Mo) prion protein (PrP) gene carrying the P102L mutation of GSS developed neurodegeneration between 150 and 300 days of age, while controls expressing the wild-type MoPrP-A transgene at the same level remained healthy. Mice overexpressing the wild-type MoPrP-A transgene were highly susceptible to inoculated mouse prions, exhibiting abbreviated scrapie incubation times of 45 days. After crossing the mutant transgene onto a null (Prnp 0/0) background, the resulting Tg(MoPrP-P101L)Prnp 0/0 mice displayed a highly synchronous onset of illness at 145 days of age, which was shortened to 85 days upon breeding to homozygosity for the transgene array. Besides occasional PrP plaques and modest spongiform degeneration, Tg(MoPrP-P101L) mice suffered from a myopathy and a peripheral neuropathy. Disruption of the wild-type MoPrP gene increased the number of PrP plaques and the severity of spongiform degeneration. Brain extracts prepared from spontaneously ill transgenic mice transmitted disease to Tg196/Prnp 0/0 mice, expressing low levels of the mutant transgene. Our results demonstrate that the presence of wild-type PrP genes, the level of PrP transgene expression, and the sequence of the transgene can profoundly modify experimental prion disease.
IN Transgene Mäuse mit einer achtfachen Überexpression eines MausPrionproteingens mit der 102-Leucin Gerstmann-Sträußler-Scheinker Mutation entwickeln Neurodegenerationen nach 150-300 Tagen, während Kontrollmäuse mit der gleichen Überexpression eines normalen Prionproteingens gesund bleiben. Mit Gehirnextrakten dieser kranken Mäuse läßt sich die Krankheit auf transgene Mäuse übertragen, die das mutierte Prionprotein in geringem Maße exprimieren. Mäuse mit einer Überexpression eines normalen Prionproteingens entwickeln aber Scrapie bereits 45 Tage nach einer Infektion mit Mausprionen. Mischlinge zwischen diesen transgenen Tieren und Mäusen ohne Prionproteine entwickeln sehr gleichmäßig nach rund 145 Tagen Scrapie. Nach einer Inzucht verkürzte sich diese Inkubationszeit auf 85 Tage. Außer gelegentlichen Prionprotein-Plaques und moderaten spongiformen Degenerationen, leiden die transgenen Mäuse mit der 102-Leucin Gerstmann-Sträußler-Scheinker-Mutation an Myopathien und peripheren Neuropathien. Eine Unterbrechung des Wildtyp Prionproteingens bewirkt eine höhere Zahl von Plaques und eine vertärkte spongiforme Degeneration.
ZR 58
MH Animal; Disease Models, Animal; Female; Gerstmann-Sträussler-Scheinker Disease/genetics; Human; Male; Mice; Mice, Inbred C57BL; Mice, Transgenic; Nerve Degeneration/*genetics; Phenotype; *Point Mutation; Prion Diseases/etiology/*genetics/pathology; Prions/*genetics/*pathogenicity; Support, Non-U.S. Gov't; Support, U.S. Gov't, P.H.S.
AD Department of Neurology, University of California at San Francisco, 94143 USA.
SP englisch
PO USA
OR Prion-Krankheiten 8