NR ANVW

AU Gunkel,M.; Schleusener,A.; Schumann,R.

TI BSE safty requirements for animal drugs und cosmetic products

OT BSE-Sicherheitsanforderungen für Tierarzneimittel und kosmetische Mittel

QU Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz 2001 Apr; 44 (4): 322-5

AB Since 1995 all veterinary medicinal products containing bovine material are examined with regard to BSE safety by the Federal Institute for consumer health protection and veterinary medicine (BgVV).The risk assessment is based essentially on score-scheme evaluation system; additionally specific requirements are layed down for particular substances and products.The BgVV revises its evaluation criteria according to newest scientific knowledge.
Keywords
Veterinary medicinal products - Risk assessment - 20-score-scheme - Gelatine - Excipients - Catgut

VT Zusammenfassung
Alle Tierarzneimittel, die Bestandteile von Rindern enthalten, werden seit 1995 vom Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV) hinichtlich ihrer BSE-Sicherheit überprüft. Die Risikobewertung basiert im Wesentlichen auf einem Evaluierungssystem auf der Grundlage eines Punkteschemas; außerdem existieren für bestimmte Ausgangsmaterialien, Stoffe und Produkte spezielle Regelungen. Das BgVV aktualisiert die Bewertungskriterien ständig unter Berücksichtigung der neuesten Erkenntnisse.
Schlüsselwörter
Tierarzneimittel - Risikobewertung - 20-Punkteschema - Gelatine - Hilfsstoffe - Catgut
Das Auftreten der ersten BSE-Fälle von in Deutschland geborenen Rindern hat erneut Diskussionen über eine eventuelle Übertragung der Erkrankung auf Menschen ausgelöst. Dabei wird auch immer wieder die Frage gestellt, ob Arzneimittel und Tierarzneimittel ein Risiko darstellen. Im Nachfolgenden wird erläutert, welche BSE-Sicherheitsanforderungen das Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV) an Tierarzneimittel stellt und in welcher Weise diese der neuen Situation in Deutschland angepasst werden (ein Beitrag zu Humanarzneimitteln erscheint in einem der nächsten Hefte - d. Red.).
Bei Tierarzneimitteln besteht die Besonderheit, dass diese nicht nur für die Tiere, bei denen sie angewendet werden sollen, "sicher" sein müssen. Auch der Verbraucher, der Produkte (z.B. essbare Gewebe, Milch, Eier) von sogenannten "Lebensmittel liefernden Tieren", die zuvor mit einem Tierarzneimittel behandelt wurden, zu sich nimmt, muss geschützt werden.
Tierarzneimittel
Bereits Anfang der 90er Jahre wurden vom Bundesgesundheitsamt (BGA) zwei BSE-Stufenpläne für Human-und Tierarzneimittel eingeleitet, die unter Verwendung von Ausgangsmaterial der Spezies Rind, Schaf und Ziege hergestellt werden (Bekanntmachung des BGA vom 17. August 1990, BAnz Nr. 157 vom 23. August 1990, S. 4323 und vom 12. August 1991, BAnz Nr. 153 vom 17. August 1991, S. 5541). Sie betrafen alle Parenteralia sowie Externa für die Anwendung am Auge oder auf offenen Wunden, wobei dort die auslösenden Agentien als "slow viruses "oder "unkonventionelle Viren "bezeichnet wurden. Die pharmazeutischen Unternehmer wurden aufgefordert, Stellungnahmen zu z.B. Herkunftsländern und Alter der Tiere, Ausgangsmaterial und Verfahren zur Erregerverminderung/Inaktivierung einzureichen.
Um das Risiko einer BSE-Übertragung durch Tierarzneimittel möglichst weitgehend auszuschließen, veröffentlichte das BgVV 1996 eine weitere Stufenplan-Bekanntmachung, die alle in Deutschland zugelassenen Tierarzneimittel betraf und nach wie vor angewendet wird (Bekanntmachung des BgVV vom 4. April 1996, BAnz Nr. 77 vom 23. April 1996, S. 4804, entspricht der Bekanntmachung des damaligen BGA für Human- und Tierarzneimittel vom 16. Februar 1994, BAnz Nr. 40 vom 26.4.1994, S.1851).
In dieser Bekanntmachung wird die "quantitative Bestimmung der Sicherheit individueller Tierarzneimittel und gegebenenfalls der Anforderungen an noch durchzuführende risikomindernde Maßnahmen" geregelt. Die Risikobewertung basiert auf der natürlichen Inzidenz der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen, d.h., dass ein (Tier)arzneimittel bedingtes Risiko einer BSE-Infektion - nach gegenwärtigem wissenschaftlichen Erkenntnisstand - nicht größer als 1:1.000.000 sein darf. Die Sicherheitsbewertung eines Tierarzneimittels unter dem Gesichtspunkt einer möglichen BSE-Infektiosität besteht in der Anwendung eines Evaluierungssystems auf der Basis eines Punkteschemas. Alle Hersteller wurden/sind aufgefordert, die BSE-Sicherheit ihrer Tierarzneimittel aufgrund von verschiedenen Parametern zu ermitteln. Hierzu zählen die Überprüfung und der Nachweis von Herkunft und Haltung (HRK) der Tiere, die Art und die Menge des verwendeten Ausgangsmaterials, Verfahren zur Abreicherung oder Inaktivierung potentiell vorhandener BSE-Erreger, die Häufigkeit der Anwendung sowie die Applikationsart des Tierarzneimittels. Die Summe dieser Faktoren muss mindestens einen Betrag von 20 erreichen, wenn das in der Anordnung geforderte Sicherheitskriterium als erfüllt gelten soll.
Aufgrund erster nationaler BSE-Fälle kann Deutschland seit Dezember 2000 nicht mehr nach den Leitlinien des Internationalen Tierseuchenamtes OIE (International Animal Health Code, Chapter 2.3.13) als BSE-frei gelten. Dies trifft analog für Spanien und inzwischen auch für Italien zu. In Frankreich ist nach Anwendung von BSE-Schnelltests eine höhere BSE-Inzidenz festgestellt worden. Für diese Länder wurde daher eine Neueinstufung des o.g. Parameters "HRK" erforderlich. So wurde beispielsweise für Tiere, die aus Deutschland stammen, früher ein HRK-Wert von sieben angesetzt, wohingegen heute nur noch fünf Punkte vergeben werden. Die HRK-Werte werden ggf. ständig aktualisiert und vom BgVV umgehend den pharmazeutischen Unternehmern mitgeteilt. Auf der Grundlage neuer HRK-Werte werden alle Tierarzneimittel erneut überprüft, um sicherzustellen, dass sie - nach wie vor - die Anforderungen hinsichtlich der BSE-Sicherheit erfüllen (d.h., dass eine Summe von mindestens 20 erreicht wird).
Tierarzneimittel und Homöopathika.
Das BgVV hat alle Tierarzneimittel und Homöopathika, die Bestandteile von Rindern, Schafen oder Ziegen enthalten, auf der Grundlage dieses Schemas überprüft. Nur Tierarzneimittel, die eine ausreichende Sicherheit nachweisen können, dürfen in den Verkehr gebracht werden. Für Tierarzneimittel, die diese Anforderungen nicht erfüllen - sei es, dass die erforderlichen Nachweise nicht erbracht wurden oder die nötige Faktorensumme nicht erreicht wurde - wird die Zulassung widerrufen. Alle "BSE-Bekanntmachungen" wurden in Zusammenarbeit mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) erarbeitet und analog für Humanarzneimittel angewendet. Diese parallele Vorgehensweise beider Institute erschien die sicherste Methode, den gesamten (Tier-und Human-) Arzneimittelmarkt hinsichtlich eines möglichen BSE-Risikos zu überprüfen. Diese gemeinsame Vorgehensweise von BfArM und BgVV wird auch in Zukunft fortgeführt werden.
Gelatine und Laktose. Für bestimmte Ausgangsmaterialien bei Tierarzneimitteln publizierte das BgVV spezielle Bekanntmachungen, auch diese erfolgten auf der Grundlage von Stufenplanverfahren. So existiert für Gelatine und Laktose eine Bekanntmachung (vom 8. Februar 1996, BAnz Nr. 45 vom 5. März 1996, eite 2362), in der Gewinnungs-/Herstellungsverfahren für Gelatine und Laktose veröffentlicht wurden. Bei Einhaltung der dort genannten Verfahren kann davon ausgegangen werden, dass nach dem derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstand eine Übertragung von B E durch diese Hilfsstoffe als unwahrscheinlich eingestuft werden kann. So ist z.B. die bevorzugte Herstellungsmethode für Gelatine, die aus Rinderknochen produziert wird, das alkalische Verfahren (u.a. Behandlung mit Kalziumhydroxid, pH =12,5, über 45 Tage und anschließende Sterilisation bei 138 bis 140 °). Für den Fall, dass ein pharmazeutischer Unternehmer andere Verfahren als die in der Bekanntmachung veröffentlichten anwendet, muss er dem BgVV entsprechende Unterlagen einreichen und die Effizienz der Abreicherung potentieller BSE-Erreger für das von ihm eingesetzte Verfahren belegen.
Hilfsstoffe und Produktionshilfsstoffe. Eine weitere Bekanntmachung erfolgte zu Hilfsstoffen und Produktionshilfsstoffen, die aus tierischen Fetten hergestellt werden (Bekanntmachung des BgVV vom 16. April 1997, BAnz Nr. 84 vom 7. Mail 1997, Seite 5623). Hier werden Methoden und Bedingungen aufgeführt, die bei der Gewinnung und Herstellung von Talg, Wollwachs, Rinderklauenöl sowie Stoffen, die aus ihnen hergestellt werden, einzuhalten sind. Hierbei muss die jeweils angewendete Methode validiert sein, d.h. es muss sichergestellt sein, dass die geforderten Bedingungen für die angegebene Zeit an jedem Ort des behandelten Gutes zuverlässig herrschen. Falls ein pharmazeutischer Unternehmer diese Bedingungen nicht einhält, hat er auch hier die Effizienz der Abreicherung potentieller BSE-Erreger für sein Verfahren zu belegen. Für diesen Fall müssen entsprechende Unterlagen beim BgVV eingereicht werden.
Catgut aus Rinderdarm. Eine besondere Stellung hat im veterinärmedizinischen Bereich aus Rinderdarm gewonnenes Catgut zur Anwendung am oder im tierischen Körper. Abweichend von der Entscheidung der Europäischen Kommission (Entscheidung der Kommission vom 29. Juni 2000 zur Regelung der Verwendung von bestimmtem Tiermaterial und zur Änderung der Entscheidung 94/474/EG (2000/418/EG), geändert durch Entscheidung 2000/418/EG (2001/2/EG)), die ein generelles Verbot der Verwendung von spezifiziertem Risikomaterial für (Tier)arzneimittel derzeit nicht vorsieht, hält es das BgVV jedoch für nicht vertretbar, dieses Verbot nur auf Lebens-, Futter-und Düngemittel zu beschränken. Das BgVV empfiehlt daher allen zuständigen Landesbehörden, die Anwendung von Catgut, das aus Rinderdärmen hergestellt wird, in ihrem Zuständigkeitsbereich zu untersagen.
Darmsaitenstifte. Als weitere Besonderheit auf dem Tierarzneimittelsektor sind die sog. Darmsaitenstifte, die bei Kühen zur Anwendung gelangen, hervorzuheben. Diese Dilatationsstifte werden bei Entzündungen und Verletzungen des Strichkanals sowie zur Nachbehandlung von Zitzenoperationen eingesetzt. Stifte, die aus Schafdarm hergestellt werden, können ein potentielles Risiko bezüglich der Übertragung von TSE darstellen. Da es sich bei diesen Zitzenstiften nicht um zugelassene Tierarzneimittel handelt, hat das BgVV den zuständigen Landesbehörden empfohlen, Maßnahmen der Risikoeinschätzung und eventuell Unterbindung des Vertriebs und der Anwendung dieser Stifte einzuleiten.
Um weiterhin eine angemessene Qualität der Tierarzneimittel sicher zu stellen und eine mögliche Gefährdung der Tiere und der Verbraucher weitestgehend zu minimieren, beabsichtigt das BgVV, in kurzer Zeit eine weitere "BSE- Bekanntmachung "zu veröffentlichen. Es ist geplant, die Zulassung von Tierarzneimitteln, die Stoffe enthalten, die aus Rinderdarm (vom Duodenum bis zum Rektum)hergestellt werden, zu widerrufen. Hierbei wird es keine Altersbegrenzung der Tiere geben. Des Weiteren beabsichtigt das BgVV, die Zulassung von Tierarzneimitteln, die Stoffe enthalten, welche aus Bestandteilen des Kopfes (inklusive Hirn, Augen, Trigeminalganglien, exklusive Zunge)oder aus Rückenmark, Thymus oder Milz vom Rind hergestellt werden, mit der Auflage zu verbinden, dass die Spendertiere jünger als sechs Monate sein müssen.
In der gegenwärtigen Situation ist außerdem zu überprüfen, ob die Sicherheitsanforderungen des o.g. 20-Punkteschemas noch ausreichen oder ob möglicherweise zusätzliche Maßnahmen zur Erhöhung der BSE-Sicherheit ergriffen werden müssen. Das BfArM ist gegenwärtig dabei, dieses Schema zu überarbeiten und unter Berücksichtigung der neuesten Erkenntnisse zu aktualisieren; das BgVV wird auch hier analog verfahren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass alle vom BgVV geforderten Sicherheitsmaßnahmen auf dem Niveau einer "Worst-case "-Betrachtung basieren. D.h., dass man davon ausgeht, dass der BSE- Erreger möglicherweise (trotz vermeintlich ausreichender Sicherheitsanforderungen) in das Ausgangsmaterial für die Tierarzneimittelherstellung gelangen kann und auf Tiere und den Menschen übertragbar ist. Auf dieser Grundlage aktualisiert das BgVV ständig die Sicherheitsanforderungen an Tierarzneimittel, um unter Einbeziehung des jeweils aktuellen Kenntnisstandes das Risiko einer BSE-Übertragung durch Tierarzneimittel weitestgehend zu minimieren.
Zur Sicherheit kosmetischer Mittel im Hinblick auf eine mögliche Übertragung von BSE-Erregern
Grundsätzlich gelten für kosmetische Mittel die gleichen strengen Sicherheitsanforderungen wie für Arzneimittel. Die Gefahr einer Übertragung von BSE-Erregern wird deshalb von Seiten des BgVV als äußerst unwahrscheinlich eingestuft. Kosmetische Mittel sind nur zur äußeren Anwendung bestimmt. Eine Aufnahme von BSE-Erregern über die Haut ist in internationalen wissenschaftlichen Publikationen nicht beschrieben. Für die Durchführung risikominimierender Maßnahmen sind die Hersteller selbst verantwortlich. Aus Gründen des vorsorgenden Verbraucherschutzes hat das Bundesministerium für Gesundheit die Hersteller aufgefordert, die von ihnen getroffenen Maßnahmen offen zu legen. Es folgt eine Darstellung der gesetzlichen Regelungen für die Sicherheit kosmetischer Mittel im einzelnen.
Gesetzliche Regelungen für die Sicherheit kosmetischer Mittel in der EU
Die Richtlinie 76/768/EWG (Kosmetik-Richtlinie) verbietet den Einsatz von
a)Schädel, einschließlich Gehirn und Augen, Mandeln sowie Rückenmark
- von über zwölf Monate alten Rindern,
- von Schafen und Ziegen, die über zwölf Monate alt sind oder bei denen ein permanenter Schneidezahn das Zahnfleisch durchbrochen hat
- sowie deren Derivate,
b) Milz von Schafen und Ziegen sowie deren Derivate.
Talgerzeugnisse dürfen jedoch verwendet werden, wenn bei ihrer Herstellung folgende Verfahren angewandt und vom Hersteller genau zertifiziert wurden:
- Umesterung oder Hydrolyse bei mindestens 200° und unter entsprechend geeigneten Druckbedingungen während 20 Minuten (Glyzerin, Fettsäuren und Fettsäureester),
- Verseifung mit 12 molarem NaOH (Glyzerin und Seife),
- diskontinuierlicher Prozess bei 95° während drei Stunden oder
- kontinuierlicher Prozess bei 140°, 2 bar (2000 hPa) während 8 min oder gleichwertige Bedingungen.
Durch die Entscheidung 2001/2/EG der Kommission vom 27.12.2000 wurde vor dem Hintergrund der jüngsten Entwicklungen des BSE-Sachstandes das Tiermaterial, das als Risikomaterial bei der Übertragung des TSE-Erregers gilt, neu definiert. Eine Anpassung der EU-Kosmetikrichtlinie wird zur Zeit geprüft.
Zusätzliche nationale Regelungen zur Vermeidung der Übertragung von BSE durch kosmetische Mittel
In seinen Empfehlungen für Sicherheitsanforderungen an kosmetische Mittel aus Körperbestandteilen von Rind, Schaf oder Ziege zur Vermeidung des Risikos einer Übertragung von BSE bzw. Scrapie (Bundesanzeiger Nr.96 - Seite 5500 vom Mittwoch, den 25.Mai 1994) weist das Bundesministerium für Gesundheit, BMG, auf seine Handlungsanweisungen zur Risikominimierung hin. Diese beinhalten die Forderung, das Risiko der Übertragung durch Herstellungsmängel unter 1:1.000.000 zu halten. Risikosenkende Maßnahmen werden in der
- Empfehlung zur Minderung des Infektionsrisikos durch Zoonosenerreger und sonstige Erreger von Tierinfektionen,
- Leitlinie "Minderung des Risikos der Übertragung von Erregern spongiformer Enzephalopathie durch Arzneimittel",
- Leitlinie zur Validierung von Verfahren zur Viruseliminierung und -inaktivierung und
- in der Richtlinie Nr.64/433EWG (gesundheitliche Fragen beim innergemeinschaftlichen Handelsverkehr mit frischem Fleisch) beschrieben.
Ferner wird in der Empfehlung dem Hersteller ein Verfahren an die Hand gegeben, mit dem er die Sicherheit des kosmetischen Mittels bestimmen kann, und es werden Vorschläge für die Maßnahmen der weiteren Risikominimierung gemacht. Diese sind abgeleitet aus den Sicherheitsanforderungen an Arzneimittel aus Körperbestandteilen von Rind, Schaf oder Ziege zur Vermeidung des Risikos einer Übertragung von BSE bzw. Scrapie. Daraus ergibt sich, dass für kosmetische Mittel die gleichen Sicherheitsanforderungen gelten wie für Arzneimittel.
Eine Anpassung der Empfehlungen zur Verwendung von Wiederkäuerbestandteilen als Inhaltsstoffe kosmetischer Mittel wird auf der Basis der neuen Erkenntnisse gegenwärtig vom Bundesministerium für Gesundheit geprüft.

SP deutsch

AD Dr. Martina Gunkel ; Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin, Fachbereich Tierarzneimittelzulassung, -rückstandskontrolle und Futterzusatzstoffe, Diedersdorfer Weg 1, 12277 Berlin

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