NR AOHG
AU Gravenor,M.B.; Stallard,N.; Curnow,R.N.; McLean,A.R.
TI Repeated challenge with prion disease: the risk of infection and impact on incubation period.
QU Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2003 Sep 16; 100(19): 10960-5
IA http://www.pnas.org/cgi/reprint/1833677100v1.pdf
PT journal article
AB Natural exposure to prion disease is likely to occur throughout successive challenges, yet most experiments focus on single large doses of infectious material. We analyze the results from an experiment in which rodents were exposed to multiple doses of feed contaminated with the scrapie agent. We formally define hypotheses for how the doses combine in terms of statistical models. The competing hypotheses are that only the total dose of infectivity is important (cumulative model), doses act independently, or a general alternative that interaction between successive doses occurs (to raise or lower the risk of infection). We provide sample size calculations to distinguish these hypotheses. In the experiment, a fixed total dose has a significantly reduced probability of causing infection if the material is presented as multiple challenges, and as the time between challenges lengthens. Incubation periods are shorter and less variable if all material is consumed on one occasion. We show that the probability of infection is inconsistent with the hypothesis that each dose acts as a cumulative or independent challenge. The incubation periods are inconsistent with the independence hypothesis. Thus, although a trend exists for the risk of infection with prion disease to increase with repeated doses, it does so to a lesser degree than is expected if challenges combine independently or in a cumulative manner.
IN
Die Autoren wollten mit statistischen Methoden herausfinden, ob bei wiederholter Aufnahme von Scrapie-Infektiosität
1) das Infektionsrisiko genauso hoch wie bei einmaliger Aufnahme der Summe aller Einzeldosen ist, die Wirkungen aller Einzeldosen also gleich sind und streng additiv wirken (Kumulations-Hypothese),
2) jede Einzeldosis völlig unabhängig allen anderen wirkt (Unabhängigkeits-Hypthese),
3) das Infektionsrisiko aufgrund von Interaktionen zwischen den Einzeldosen größer oder kleiner als nach der Kumulations-, oder der Unabhängigkeits-Hypthese ist (Interaktions-Hypothese).
Leider machen die Autoren nicht klar, was der Unterschied zwischen der Kumulations-, und der Unabhängigkeits-Hypthese sein soll.
Dosis unabhängig von der Wirkung der anderen Dosen war. Sie untersuchten nicht die Unabhängigkeit der Wirkung eines einzelnen Prions.
Sie untersuchten die Ergenbisse einer experimentellen Übertragung von 263K-Hamster-Scrapie auf Hamster durch wiederholte Verfütterung [ADKU]. Das Experiment hatte gezeigt, dass die Wahrscheinlichkeit einer Infektion geringer und die Inkubationszeiten länger sowie variabler waren, wenn sie nicht einem Tag, sondern verteilt über einen längeren Zeitraum verfüttert wurde.
Die Autoren schließen daraus, dass die verschiedenen Teildosen nicht unabhängig von einander wirken können. Es gibt aber zwei mögliche Gründe, aus denen eine wiederholte Gabe von infektiösem Material weniger effektiv als eine einzige Gabe sein kann, auch wenn die einzelnen Dosen sich nicht beeinflussen.
1) Die Wirkung der Dosis ist zumindest bei Menschen und Rindern altersabhängig und deshalb könnten die später verabreichten Dosen nur weniger wirksam sein.
2) Später verabreichten Dosen steht nur noch eine verkürzte Restlebensdauer zur Verfügung.
Offenbar haben die Autoren diese Faktoren gar nicht erkannt, denn sie erwähnen nicht einmal das Alter der Hamster zum Zeitpunkt der oralen Inokulation. Sie scheinen schlicht keine Ahnung davon zu haben und einfach nicht zu wissen, dass das Alter zum Zeitpunkt der oralen Inokulation bei der neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, sowie bei BSE eine entscheidende Rolle spielt. Zu diesem Bild passt auch die Tatsache, dass die Autoren den Namen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit falsch schreiben.
In ihrer Kumulations-Hypothese jedenfalls ignorieren sie diesen Umstand, der dieses Modell von vornherein unbrauchbar macht.
und deshalb als eines der Alternativen völlig unrealistisch postuliert, dass bei voneinander völlig unabhängigen Dosen jede Dosis die selbe Wirkung haben müsse.
MH Animal; Hamsters; Mesocricetus; Prion Diseases/*physiopathology; Support, Non-U.S. Gov't
AD
Mike B. Gravenor (m.b.gravenor@swansea.ac.uk), Institute for Animal Health, Compton, Berkshire RG20 7NN, United Kingdom, present address: Swansea Clinical School, University of Wales, Swansea SA2 8PP, United Kingdom; Nigel Stallard, Robert Curnow, School of Applied Statistics, University of Reading, P.O. Box 240, Reading RG6 6FN, United Kingdom;
Angela R. McLean Department of Zoology, University of Oxford, South Parks Road, Oxford OX1 3PS, United Kingdom
SP englisch
PO USA