NR ATFG
AU Budka,H.
TI Neuropathogenesis of Human Prion Disease
QU International Conference - Prion 2005: Between fundamentals and society's needs - 19.10.-21.10.2005, Congress Center Düsseldorf - Oral sessions ORAL-11
PT Konferenz-Vortrag
AB The first enigma of the neuropathogenesis of TSEs concerns the transport prions use in order to travel in nervous tissues. Some granular periaxonal deposits of disease-associated prion protein (PrPsc), seen in experimental and rarely human TSEs, might relate with the postulated prion passage along peripheral nerves, while in the CNS intra-axonal transport is demonstrated by confocal laser microscopy. However, PrPsc in dendritic cells and macrophages within the walls of intra- and extracranial vessels suggests potentially widespread transport of prions by mobile cells. The second enigma is how and why neurons die in TSEs. The severity of tissue damage does not always correlate with presence of PrPsc deposition in the diseased brain. While neuronal damage appears as functionally most important event, it is not evenly distributed between brain regions, neuronal populations and cases. Some years ago, we found severe, early and selective neuronal vulnerability of the parvalbumin-decorated subset of inhibitory GABAergic neurons both in human and experimental TSEs. Prominent neuronal labelling for oxidative stress products, again both in human and experimental TSEs, suggests oxidative stress as important pathogenetic event, similarly to other neurodegenerative disorders including Alzheimer's disease (AD). More recently, we found complement activation and the membrane attack complex in human TSE brains, suggesting complement-mediated cell lysis, again similarly to other neurodegenerative disorders including AD. Most recently, we found absence of the unfolded protein response in prion-diseased neurons, by lack of activation of the PERK- eIF2alpha pathway, suggesting that, now in contrast to AD, ER stress does not play a crucial role in neuronal death in prion diseases. It can be concluded that neuropathogenesis of prion diseases is orchestrated in complex ways by distinct players, most but not all of which contribute also to the melodies of other neurodegenerative diseases.
IN Der Nachweis von PrPsc in Axonen belegt die Möglichkeit der Ausbreitung von TSE-Infektiosität über das periphere Nervensystem. Nachweise von PrPsc in dendritischen Zellen und Makrophagen in den Wänden von Adern innerhalb und außerhalb des Gehirns weist außerdem auf die Möglichkeit der Ausbreitung von TSE-Infektiosität über die Blutbahnen hin. Der Autor spricht diese alten Erkenntnisse nur an und weist auch nur darauf hin, dass das Ausmaß der Gewebeschädigung gewebe- oder Zelltyp-spezifisch ist und kaum mit dem Ausmaß der PrPsc-Akkumulation korreliert. Einige Jahre zuvor fand die Arbeitsgruppe des Autors ein frühes selektives Absterben eines ganz bestimmten Neuronentyps bei menschlichen und experimentellen TSE, wobei oxidativer Streß eine Rolle zu spielen scheint. Die Gruppe fand aber auch Hinweise auf eine TSE-bedingte Zerstörung von Nervenzellen durch das Komplementsystem. Sie fand außerdem keine Beteiligung des sogenannten PERK- eIF2alpha-Weges/Mechanismusses beim Absterben der Neuronen.
AD H.Budka, Institute of Neurology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
SP englisch
PO Deutschland