NR ATMB
AU Bishop,M.T.; Aitchison,L.; Baybutt,H.N.; Thomson,V.; Tuzi,N.L.; Head,M.W.; Ironside,J.W.; Will,R.G.; Manson,J.C.
TI Predicting susceptibility and incubation time of human to human transmission of vCJD
QU International Conference - Prion 2005: Between fundamentals and society's needs - 19.10.-21.10.2005, Congress Center Düsseldorf - Poster Session: Genetics, strains and emerging problems GEN-01
PT Konferenz-Poster
AB The methionine / valine (M/V) polymorphism at codon 129 of the human prion protein (PrP) gene (PRNP) influences susceptibility to Creutzfeldt-Jakob disease (CJD). All variant CJD (vCJD) cases analysed to date (131/153) have been MM homozygous, leading to predictions that only this subgroup is susceptible to vCJD. However, possible human to human transmission of vCJD infection through blood transfusion has been observed in an MV individual. To model human to human transmission of vCJD we examined susceptibility of gene targeted mice expressing human PrP (MM, MV or VV) following inoculation with vCJD brain homogenate. This model predicts that clinical disease in humans caused by secondary transmission of vCJD will occur in MV cases with longer incubation times than for MM individuals. Signs of sub-clinical disease in VV mice demonstrate that this genotype is also susceptible to vCJD, but absence of clinical disease predicts long incubation times. Novel phenotypes are predicted for both MV and VV genotypes, and substantial periods of sub-clinical disease in these individuals may represent a significant source of secondary vCJD transmission.
IN
Als Modellsystem erzeugten die Autoren 3 Mauslinien, die in physiologischen Mengen das menschliche Prionprotein exprimierten, sich aber wie Menschen im Codon 129 des Prionproteingens unterschieden. Mit 1%igem Hirnhomogenat von einem nvCJK-Patienten inokulierten die Autoren intrazerebral je 18 Mäuse der drei Linien. Nach über 700 Tagen waren erst zwei Mäuse mit dem Genotyp 129-M/M (497,630) und eine Maus mit dem Genotyp 129-M/V (665 Tage) erkrankt. Für "vermenschlichte" Mäuse war als die Inkubationszeit erstaunlich lang. Man fand aber eine Vakuolisierung bei 6 von 17 Mäusen mit dem Genotyp 129-M/M und bei jeweils einer von 16 Mäusen mit den Genotypen 129-M/V und 129-V/V. Immunhistochemisch ließ sich PrPsc in 11 von 15 Mäusen mit dem Genotyp 129-M/M (368-707), bei 11 von 13 Mäusen mit dem Genotyp 129-M/V (581-707) und bei einer Maus mit mit dem Genotyp 129-V/V (693) nachweisen. Die Bandenmuster im Western blot waren bei allen nachweisbar infizierten Mäusen gleich.
Demnach sind also wahrscheinlich alle drei Genotypen empfänglich für sekundäre BSE-Infektionen von Mensch zu Mensch, aber Val/Val-Homozygotie scheint zumindest zu längeren Inkubationszeiten zu führen, vielleicht auch zu einer reduzierten Empfänglichkeit. Außerdem ist damit zu rechnen, dass sekundär mit BSE-infizierte Menschen mit mindestens einem Valin an Position 129 des Prionproteins immunhistochemisch anders aussehen als die Methionin-homozygoten.
AD M.T.Bishop, M.W.Head, J.W.Ironside, R.G.Will, UK National CJD Surveillance Unit, UK; L.Aitchison, H.Baybutt, V.Thomson, N.Tuzi, J.C.Manson, Institute for Animal Health, UK
SP englisch
PO Deutschland