NR AXAM
AU Hetz,C.A.; Castilla,J.; Soto,C.
TI Perturbation of endoplasmic reticulum homeostasis facilitates prion replication
QU The Journal of Biological Chemistry 2007 Apr 27; 282(17): 12725-33
PT comparative study; journal article; research support, n.i.h., extramural; research support, non-u.s. gov't
AB Prion diseases are fatal and infectious neurodegenerative disorders characterized by the accumulation of an abnormally folded form of the prion protein (PrP), termed PrPsc. Prion replication triggers endoplasmic reticulum (ER) stress, neuronal dysfunction, and apoptosis. In this study we analyze the effect of perturbations in ER homeostasis on PrP biochemical properties and prion replication. ER stress led to the generation of a mis-folded PrP isoform, which is detergent-insoluble and protease-sensitive. To understand the mechanism by which ER stress generates PrP misfolding, we assessed the contribution of different signaling pathways implicated in the unfolded protein response. Expression of a dominant negative form of IRE1 alpha or XBP-1 significantly increased PrP aggregation, whereas overexpression of ATF4 or an active mutant form of XBP-1 and ATF6 had the opposite affect. Analysis of prion replication in vitro revealed that the PrP isoform generated after ER stress is more efficiently converted into PrPsc compared with the protein extracted from untreated cells. These findings indicate that ER-damaged cells might be more susceptible to prion replication. Because PrPsc induces ER stress, our data point to a vicious cycle accelerating prion replication, which may explain the rapid progression of the disease.
IN IR1 alpha (inositol-requiring transmembrane kinase and endonuclease) ist ein in der Membran des endoplasmatischen Retikulums sitzender Stress-Sensor, der bei Störungen des Gleichgewichts im ER das alternative splicing der mRNA bewirkt, die das XBP-1 (transcriptional factor X-Box-binding protein 1) codiert. Diese beiden Proteine sind Teil eines UPR genannten Regelsystems (unfolded protein response), welches auf ein erhöhtes Aufkommen falsch gefalteter Proteine mit einer gesteigerten Kapazität zu deren Abbau reagiert. Dominant negative Mutationen dieser beiden Gene bewirken eine verstärkte Akkumulation proteasesensitiver Prionproteine und fördern damit anscheinend die Bildung von PrPsc. Auch die Proteine ATF4 (activating transcription factor 4) und ATF6 (type II ER transmembrane protein, encoding a bZIP transcriptional factor on its cytosolic domain) induzieren UPR-assoziierte Gene. Werden sie überexprimiert, dann reduziert dies die Bildung proteasesensitiver Prionprotein-Aggregate und erschwert wohl auch die Bildung von PrPsc. Zumindest in vitro ließ sich das aggregierte PrPc leichter als normales PrPc in PrPsc umwandeln. Da PrPsc das ER stresst, fördert es auf diese Weise seine eigene Neubildung. Andererseits haben auf diese Weise aber auch die am UPR beteiligten Gene offenbar einen Einfluss auf die Empfänglichkeit für Prionkrankheiten.
MH Cell Line; Endoplasmic Reticulum/*metabolism/pathology; Gene Expression; *Homeostasis; Humans; Mutation; PrPsc Proteins/genetics/*metabolism; Prion Diseases/genetics/*metabolism/pathology; *Protein Folding
AD Claudio Hetz, Joaquín Castilla, and Claudio Soto, Department of Neurology, Department of Neurology, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas 77555, USA; Claudio Hetz (chetz@med.uchile.cl), Institute of Biomedical Science, Fondo de Areas Prioritarias Center for Molecular Studies of the Cell, University of Chile, Independencia 1027, P. O. Box 70086, Santiago, Chile
SP englisch
PO USA